Nhóm nghiên cứu dẫn đầu bởi các nhà khoa học tại Đại học Bang Utah (Utah State University) vừa công bố phát hiện quan trọng về enzyme Cas12a2. Đây là một loại nuclease thuộc hệ thống CRISPR, có đặc tính độc đáo: khi được lập trình để nhận diện một đoạn RNA cụ thể – chẳng hạn RNA do tế bào ung thư tạo ra – enzyme sẽ kích hoạt cơ chế cắt phá hàng loạt phân tử DNA trong tế bào, dẫn đến cái chết của tế bào đó.
Khác với các công cụ CRISPR phổ biến như Cas9 chỉ cắt chính xác tại một điểm trên DNA mục tiêu, Cas12a2 hoạt động theo kiểu “xé nát” (shredding). Sau khi nhận diện RNA mục tiêu, enzyme chuyển sang trạng thái hoạt động mạnh và cắt không chọn lọc nhiều đoạn DNA sợi đôi trong tế bào. Kết quả là bộ gene bị phá hủy nghiêm trọng, tế bào không thể sửa chữa kịp và buộc phải tự hủy thông qua các con đường phản ứng tổn thương DNA.
Nghiên cứu được công bố trong các bài báo trên tạp chí Nature. Các nhà khoa học đã chứng minh khả năng của Cas12a2 trong việc tiêu diệt có chọn lọc các tế bào mang đột biến ung thư. Một trong những mục tiêu được thử nghiệm là đột biến điểm KRAS G12C – loại đột biến phổ biến trong nhiều loại ung thư phổi, tuyến tụy và đại trực tràng, vốn lâu nay được coi là “khó trị” bằng thuốc thông thường.
Trong thí nghiệm trên tế bào nuôi cấy, Cas12a2 được lập trình để nhận diện phiên bản RNA mang đột biến KRAS G12C. Enzyme chỉ tiêu diệt các tế bào mang đột biến này, trong khi hầu như không ảnh hưởng đến tế bào mang gene KRAS bình thường. Ở một số dòng tế bào ung thư phổi, hiệu quả ức chế tăng trưởng đạt khoảng 50%, tương đương một số loại thuốc chống ung thư đã được phê duyệt, và còn cho thấy tác dụng hiệp đồng khi kết hợp với thuốc ức chế KRAS hiện có.
Ảnh: Minh họa cấu trúc enzyme CRISPR tương tác với phân tử di truyền.
Điểm mạnh của phương pháp này nằm ở khả năng “đọc” dấu hiệu RNA bên trong tế bào thay vì chỉ dựa vào protein bề mặt. Nhiều đột biến ung thư tạo ra RNA đặc trưng nhưng không tạo ra protein dễ bị thuốc nhắm tới. Cas12a2 có thể được lập trình linh hoạt để nhận diện các RNA đó, mở ra khả năng tấn công những tế bào ung thư trước đây khó tiếp cận.
Nhóm nghiên cứu cũng thử nghiệm trên nhiều dòng tế bào khác nhau, bao gồm ung thư da (melanoma), ung thư phổi và ung thư đầu cổ. Kết quả cho thấy enzyme có thể được kích hoạt bởi nhiều loại RNA nội sinh khác nhau và vẫn duy trì tính chọn lọc cao. Ở mức độ tiền lâm sàng, một số thí nghiệm trên mô hình chuột ghép khối u người cũng bước đầu ghi nhận hiệu quả ức chế tăng trưởng khối u khi enzyme được đưa vào dưới dạng mRNA đóng gói trong hạt nano lipid.
Dù vậy, các nhà khoa học nhấn mạnh đây vẫn là giai đoạn nghiên cứu cơ bản và tiền lâm sàng. Việc đưa Cas12a2 vào điều trị trên người còn đòi hỏi nhiều bước kiểm chứng về độ an toàn, hiệu quả phân phối vào đúng tế bào mục tiêu, và khả năng kiểm soát phản ứng miễn dịch hoặc tác dụng phụ ngoài ý muốn. Cơ chế cắt DNA hàng loạt rất mạnh, nên việc đảm bảo enzyme chỉ hoạt động bên trong tế bào bệnh là yếu tố then chốt.
Ảnh: Khuôn viên nghiên cứu tại Đại học Bang Utah, nơi một số công trình liên quan được thực hiện.
Phát hiện về Cas12a2 tiếp nối các nghiên cứu trước đó về cơ chế hoạt động của enzyme này trong hệ miễn dịch vi khuẩn, nơi nó được dùng để tự hủy tế bào nhiễm virus nhằm ngăn chặn sự lây lan. Việc chuyển đổi cơ chế “tự sát có lập trình” đó sang ứng dụng y học là bước tiến quan trọng trong lĩnh vực công nghệ chỉnh sửa gene và liệu pháp tế bào.
Nếu được phát triển thành công, Cas12a2 có thể trở thành nền tảng cho các liệu pháp mới nhắm vào những đột biến ung thư cụ thể mà các phương pháp hóa trị, liệu pháp nhắm trúng đích hoặc miễn dịch hiện nay còn hạn chế. Tuy nhiên, con đường từ phòng thí nghiệm đến giường bệnh vẫn còn dài và cần sự hợp tác chặt chẽ giữa các nhà nghiên cứu, bác sĩ lâm sàng và cơ quan quản lý.
Nghiên cứu này một lần nữa khẳng định tiềm năng to lớn của công nghệ CRISPR trong việc tạo ra các công cụ điều trị chính xác hơn, đồng thời đặt ra yêu cầu cao về kiểm soát an toàn khi sử dụng những “con dao phân tử” mạnh mẽ như Cas12a2.